איך לא לחלות?

חלק 1

מהי עמידות לאינסולין ולמה חשוב כל כך שנכיר אותה?

פרק 1
מהי עמידות לאינסולין

עמידות לאינסולין היא המגפה שאולי מעולם לא שמעתם עליה. אף שרבים מאיתנו אינם מכירים אותה, היא נפוצה במידה מפתיעה: הנתונים מצביעים על כך שמחצית מהאוכלוסייה הבוגרת בארה"ב וכשליש מכלל האמריקאים סובלים ממנה,¹ אך ייתכן שהמספר גדול אף יותר ומגיע ל-88% מהאוכלוסייה הבוגרת!²

עם זאת, הנתון המדאיג באמת הוא השכיחות הצפויה של הבעיה הזו בעתיד. אל תחשבו שרק תושבי ארה"ב סובלים מעמידות לאינסולין. אם נבחן את הנתונים ברחבי העולם, נגלה שהמצב עגום אף יותר. 80% מהסובלים מעמידות לאינסולין חיים במדינות מתפתחות, ובדומה למצב בארה"ב, גם שיעורי התחלואה בסין ובהודו עומדים על 50%. אולם זו אינה מגמה חדשה. על פי פרסומי הפדרציה הבינלאומית לסוכרת, מספר הסובלים מעמידות לאינסולין ברחבי העולם הכפיל את עצמו בשלושת העשורים האחרונים, וכנראה יכפיל את עצמו שוב תוך פחות משני עשורים.

עמידות לאינסולין נחשבה פעם למחלת שפע (או כפי שאני נוהג לכנות זאת, "מגפה של שגשוג"), או מחלה שנוטה לפגוע בעיקר באנשים מבוגרים ועשירים. אך לאחרונה, המצב הזה השתנה. יש בידינו תיעודי מקרים של ילדים בני ארבע עם עמידות לאינסולין, והנתונים מצביעים על כך שקרוב ל-10% מהילדים בצפון אמריקה סובלים מהבעיה³. גם מדינות עניות יותר כבר עקפו את המדינות העשירות בכל הנוגע לשיעורי התחלואה^.4

למרות זאת, רוב האנשים הסובלים מעמידות לאינסולין אינם מודעים לכך כלל ואפילו מעולם לא שמעו על הבעיה! לכן, בכל הנוגע להתמודדות עם שיעורי התחלואה ההולכים ועולים ברחבי העולם, אנחנו ניצבים בפני קושי נוסף: עלינו לגרום לאנשים להבין את הבעיה מלכתחילה.

המספר הנוכחי והצפוי של חולי סוכרת בעולם לפי אזורים (במיליונים)

מקור: הפדרציה הבינלאומית לסוכרת⁵

עשר המדינות המובילות במספר חולי הסוכרת הבוגרים ב-2019

מקור: הפדרציה הבינלאומית לסוכרת⁶

להכיר את האינסולין
לפני שנוכל להבין מהי עמידות לאינסולין, עלינו לדעת כמה עובדות בסיסיות על הורמון האינסולין עצמו. רבים מכירים את האינסולין רק כתרופה לחולי סוכרת, אבל האינסולין הוא למעשה הורמון שמיוצר בגופנו באופן טבעי (אלא אם כן אנחנו חולים בסוכרת מסוג 1, וארחיב על כך בהמשך).

כמו רוב ההורמונים, אינסולין הוא חלבון שמיוצר באיבר אחד בגוף, נע דרך מחזור הדם ומשפיע על איברים אחרים. במקרה שלנו, הוא מיוצר בלבלב, איבר קטן שממוקם מתחת לקיבה. התפקיד המפורסם ביותר של האינסולין הוא ויסות רמות הגלוקוז בדם. כשאנחנו אוכלים מזון שמעלה את רמת הגלוקוז, הלבלב מפריש אינסולין, שבתורו "פותח את הדלת" כדי ללוות את הגלוקוז מזרם הדם אל איברי הגוף השונים, כמו המוח, הלב, השרירים ורקמת השומן. אבל האינסולין עושה הרבה יותר מכך. הוא אינו קשור רק לשליטה ברמות הגלוקוז בדם, אלא משפיע על כל תא מתאי הגוף! זו השפעה גורפת וכמעט חסרת תקדים, בהשוואה להורמונים אחרים, שבדרך כלל משפיעים רק על איבר אחד או מספר קטן של איברים. בניגוד אליהם, ידו הארוכה של האינסולין מגיעה כמעט לכל תא ותא.

התפקודים הרבים של האינסולין

ההשפעה הייחודית של האינסולין תלויה בתא המטרה. לדוגמה, כאשר הוא נקשר לתא כבד, התא מתחיל לייצר שומן (בין השאר). כשהוא נקשר לתא שריר, השריר מייצר חלבונים חדשים (בין השאר). למעשה, האינסולין מווסת את הדרך שבה כל תא בגופנו, מכף רגל ועד ראש, משתמש באנרגיה. הוא משנה את גודל התאים, משפיע על ייצורם של הורמונים אחרים ואפילו קובע אם התאים יחיו או ימותו. אחת ההשפעות הנפוצות שלו היא עידוד תהליכי בנייה (אנבוליזם). למעשה, האינסולין הוא הורמון אנבולי.

אין ספק שלאינסולין יש חשיבות – כשהוא פועל! כפי שתקראו בהמשך, הבעיה מתחילה כשהוא אינו פועל כראוי – מצב שמוגדר כעמידות לאינסולין.

ההגדרה של עמידות לאינסולין
במילים פשוטות, עמידות לאינסולין היא תגובה מופחתת להורמון האינסולין. כשתא מפסיק להגיב לאינסולין (מה שיכול לנבוע ממספר סיבות שיפורטו בהמשך), הוא הופך לעמיד לאינסולין. בסופו של דבר, ככל שתאים רבים יותר בגוף הופכים לעמידים לאינסולין, הגוף כולו נחשב לעמיד לאינסולין.

במצב הזה, תאים מסוימים זקוקים לכמות גדולה יותר מהתקין של אינסולין כדי להשיג את אותה תגובה כבעבר. אם כך, המאפיין העיקרי של עמידות לאינסולין הוא שרמות האינסולין בדם גבוהות יותר משהיו בעבר, ולעיתים קרובות, תפקוד האינסולין יורד אף הוא.

"גלוקוז בדם" או "סוכר בדם"?
המונח “סוכר בדם” מעורפל ומטעה, אבל מדויק מבחינה טכנית, שכן, ניתן להתייחס לכל הפחמימות הפשוטות כאל “סוכרים”. המילה “סוכר” הפכה למקבילה ל”סוכרוז” (סוכר שולחני וסירופ תירס עשיר בפרוקטוז), תרכובת שעשויה ממולקולות של גלוקוז ופרוקטוז. אבל זה אינו הסוכר שאנחנו מתכוונים אליו כשאנחנו אומרים “סוכר בדם”. המונח המתאים יותר הוא גלוקוז, הצורה הסופית שאליה הופכות הפחמימות שאנחנו אוכלים אחרי שהן מתעכלות.

כפי שציינתי, אחד מתפקידיו העיקריים של האינסולין הוא ויסות רמת הגלוקוז בדם. מכיוון שרמת גלוקוז גבוהה לאורך תקופה ממושכת היא מצב מסוכן ולעיתים אף קטלני, הגוף שלנו זקוק לאינסולין כדי לסלק את הגלוקוז מהדם ולהוריד ביעילות את רמתו לערכים תקינים. אבל מה קורה לשליטה ברמת הגלוקוז במצב של עמידות לאינסולין? כאשר מתפתחת עמידות לאינסולין, התהליך הזה משתבש, מה שעלול לגרום לרמות גבוהות של גלוקוז בדם, או היפרגליקמיה – הסימן האוניברסלי של סוכרת. אבל אנחנו מקדימים את המאוחר. עמידות לאינסולין יכולה להתקיים הרבה לפני שהמטופל מפתח סוכרת מסוג 2 (בהמשך ארחיב על ההבדל בין סוכרת מסוג 1 לסוכרת מסוג 2).

האינסולין מוזכר כמעט תמיד רק בהקשר של גלוקוז, וזה לא הוגן במיוחד, לאור מאות (או אלפי) הדברים שהוא עושה בגוף. למרות זאת, נכון יהיה לקבוע כי בגוף בריא, אם רמת הגלוקוז בדם תקינה, גם רמת האינסולין תקינה. אך במצב של עמידות לאינסולין, רמות האינסולין גבוהות יותר ממה שהיינו מצפים יחסית לרמות הגלוקוז. בכל הנוגע לעמידות לאינסולין וסוכרת, אנחנו מתייחסים לגלוקוז כאל שחקן מפתח, אבל הוא בעצם שחקן משני בלבד. אמנם הגלוקוז הוא הסמן האופייני בדם שאנחנו משתמשים בו כדי לאבחן ולעקוב אחרי חולי סוכרת, אבל מוטב שנקדיש קודם תשומת לב לאינסולין.

אם כך, מדוע אנחנו לא מייחסים חשיבות מספקת לאינסולין? הפרדיגמה המבוססת על גלוקוז בהקשר של עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2 קשורה להיסטוריה ולמדע.

מדוע חוקרים רבים כל כך מתמקדים בגלוקוז ולא באינסולין?
לאורך השנים, מכיוון שעמידות לאינסולין היא מצב שגורם לסוכרת, היא נחשבה כשייכת למשפחת מחלות הסוכרת.

התיעוד הראשון שיש לנו אודות משפחה זו מגיע ממצרים העתיקה. בפפירוס רפואי מלפני יותר מ-3,000 שנה נכתב כי אנשים שסבלו ממחלה מסוימת חוו "ריקון מוגבר מדי של השתן". בתקופה מאוחרת יותר, רופאים בהודו שמו לב שאצל אנשים מסוימים, השתן מושך חרקים כמו דבש (למעשה, התסמין הזה נתן השראה לחלק מהשם הלועזי של סוכרת – Diabetes Mellitus – שכן בלטינית, פירוש המילה "mellitus" הוא "מתוק").

מאות שנים לאחר מכן, ביוון, בגלל ייצור השתן המוגבר שאופייני לסוכרת נקבע השם "diabete", שפירושו "לעבור דרך", מה שמדגיש עוד יותר את כמות השתן העצומה שהחולים מייצרים. לכל האבחנות האלו היה ממצא משותף אחד: בכל אחד מהמקרים, הייצור המוגבר של השתן היה מלווה בירידה במשקל. למעשה, אף שזה נראה לנו כיום משעשע, התיאוריות המוקדמות בנוגע לסוכרת גרסו שאיברי הגוף נמסים והופכים לשתן.

הרופאים הקדומים האלה, וגם אחרים שבאו בעקבותיהם, תיארו את מחלת הסוכרת מסוג 1. רק במאה החמישית לספירה רופאים הודים הצביעו על שני סוגים שונים של המחלה – זה שקשור לגיל מוקדם ולירידה במשקל (שהרופאים המודרניים החלו לכנות "סוכרת מסוג 1") וזה שקשור לגיל מבוגר יותר ולמשקל עודף (סוכרת מסוג 2). עם זאת, שני הסוגים התאפיינו בייצור מוגבר של שתן שמכיל כמות גדולה של גלוקוז. בהיעדר שיטות מתקדמות יותר, אין פלא שהרופאים סברו שרמת הגלוקוז היא המאפיין העיקרי של המחלה, הגורם לתסמין הבולט והנפוץ ביותר שלה – פוליאוריה (המונח הטכני לייצור מוגבר של שתן).

אולם, ההתמקדות בגלוקוז גרמה לנו להתעלם מהמחצית החשובה יותר של הבעיה – האינסולין. אף שעודף גלוקוז בדם הוא תסמין משותף הן של סוכרת מסוג 1 והן של סוכרת מסוג 2, שתי המחלות שונות משמעותית זו מזו בכל הנוגע לאינסולין. בעוד שסוכרת מסוג 1 נגרמת מרמה נמוכה מדי (או חסר מוחלט) של אינסולין, סוכרת מסוג 2 נובעת מרמה גבוהה מדי של הורמון זה.

רמה גבוהה מדי מעידה על עמידות לאינסולין, ובגלל הקשר שלה לסוכרת מסוג 1, היא נחשבת לחלק מפרדיגמת הסוכרת המתמקדת בתפקידו של הגלוקוז בתהליך.

סוכרת מסוג MODY – למרות הדמיון, זו לא סוכרת מסוג 1
האם אתם סובלים מסוכרת מסוג 1? האם יש לכם אח או אחות הסובלים מהמחלה? ואולי הורה? דוד או דודה? סבא או סבתא? גם אם יש לכם סיפור משפחתי של סוכרת מסוג 1, ייתכן שאינכם סובלים מהמחלה הזו כלל. למעשה, שיעור קטן יחסית של מקרי הסוכרת מסוג 1 קשורים לגנטיקה. בקשו מהרופא שלכם בדיקות דם לגילוי נוגדנים נגד תאי בטא (כמו GADA, 2A-IA, ICA וכו'), שכן, הימצאותם של נוגדנים אלה בדם היא סימן מובהק לסוכרת מסוג 1.

אם הבדיקה תהיה שלילית, סביר להניח שיש לכם סוכרת מסוג MODY (Mature Onset Diabetes of the Youth, או סוכרת מבוגרים התוקפת צעירים).*

בניגוד לסוכרת האופיינית מסוג 1, סוכרת מסוג MODY היא מחלה גנטית עם דפוסים משפחתיים ברורים, שבה הגנים המעורבים בייצור האינסולין עברו מוטציה ואינם פועלים. חשוב לציין שבניגוד לסוכרת מסוג 1, MODY אינה גורמת להרס תאי הבטא בלבלב שמייצרים אינסולין. במצב זה, תאים אלה עדיין נמצאים שם. הם פשוט אינם מתפקדים כראוי.

בגלל החסר באינסולין, החולה יסבול מכל אותם התסמינים האופייניים לסוכרת מסוג 1, כמו היפרגליקמיה, ירידה במשקל, פוליאוריה, חולשה ותחושת צמא ורעב. אבל ההבדל הוא חשוב: בעוד שאדם עם סוכרת מסוג 1 חייב לקבל אינסולין, חולה שסובל מסוכרת מסוג MODY (כמובן בהתאם לפגיעה הגנטית הספציפית שלו) יכול ליטול תרופות במתן פומי (דרך הפה), ובחלק מהמקרים, אפילו להסתפק בשינויים באורח החיים.

לכן, אם יש לכם סיפור משפחתי של סוכרת מסוג 1, ייתכן שאין מדובר בסוכרת מסוג זה כלל.

מכיוון שלרופאים בעבר לא הייתה גישה לטכנולוגיה מודרנית ולבדיקות מתקדמות, אין זה פלא שהם התמקדו במה שהם יכלו לראות. אבל למה שנמשיך להתמקד בגלוקוז גם בעידן המודרני?

ובכן, מבחינה מדעית, הגלוקוז קל יותר למדידה מאשר האינסולין. כדי למדוד את רמת הגלוקוז בדם, אנחנו צריכים רק אנזים פשוט על מקל, או גלוקומטר בסיסי, והטכנולוגיה הזו קיימת כבר קרוב למאה שנים. את האינסולין, לעומת זאת, הרבה יותר קשה למדוד בגלל המבנה והמאפיינים המולקולריים שלו. בדיקת האינסולין הראשונה פותחה רק בשנות ה-50 המאוחרות של המאה ה-20, והיא חייבה שימוש בחומר רדיואקטיבי (התגלית הזו הייתה כה מהפכנית, עד שד"ר רוזלין יאלו קיבלה בזכותה את פרס נובל!). כיום התהליך פשוט יותר, אבל הוא עדיין לא קל וגם לא זול.

אבל אף שאנחנו יכולים כיום למדוד את רמות האינסולין בדם, ההתקדמות הזו הגיעה מאוחר מדי, שכן, כבר התרגלנו להתייחס לסוכרת כאל "מחלת גלוקוז", ובהתאם לכך, פיתחנו כלים אבחוניים שמתאימים למחלה הקשורה רק לגלוקוז. אם תערכו חיפוש מהיר באינטרנט עם המילים "סוכרת+גלוקוז" תגלו בתוצאות הראשונות את רמת הגלוקוז האופיינית לסוכרת מסוג 1 ו-2 (הערכים באמת זהים בשתי המחלות – 126 מ"ג/דצ"ל ומעלה – מה שאמור להפתיע אותנו, לאור העובדה שאלו שתי מחלות שונות כל כך. עודף גלוקוז בדם הוא המאפיין היחיד שמשותף להן. מלבד זאת, אלו הן שתי מחלות שונות לחלוטין עם תסמינים שונים ומהלך שונה). לעומת זאת, אם תנסו לערוך חיפוש דומה עם המילים "סוכרת+אינסולין", תגלו הרבה מידע על אינסולין כטיפול בסוכרת, אבל מעט מאוד על רמת האינסולין בדם האופיינית לחולים. אפילו אני, מדען שהתמחה בנושא זה, מתקשה למצוא את הערכים המוסכמים על החוקרים בנוגע למחלה.

אמנם אלה הם נתונים מעניינים, אבל אין בהם כדי להסביר מדוע אנשים רבים כל כך הסובלים מעמידות לאינסולין אינם מאובחנים. הרי אם אנחנו יכולים לזהות סוכרת מסוג 2 לפי רמות הגלוקוז, מדוע שלא נוכל לאבחן גם עמידות לאינסולין (מצב שמכונה גם "קדם-סוכרת")? ובכן, אנחנו מתקשים לאבחן את הבעיה מכיוון שעמידות לאינסולין לא מתאפיינת בהכרח בהיפרגליקמיה. במילים אחרות, אנחנו יכולים לסבול מעמידות לאינסולין ולמרות זאת, רמות הגלוקוז שלנו יהיו תקינות. אבל מה לא יהיה תקין במצב הזה? ניחשתם נכון. רמת האינסולין. אם יש לכם עמידות לאינסולין, רמת האינסולין שלכם בדם תהיה גבוהה מדי. אבל כמובן, הבעיה היא להגדיר מהי רמה "גבוהה מדי" וכמו כן, להצליח לעשות בדיקת אינסולין מלכתחילה, שכן, היא אינה חלק מהבדיקות השגרתיות שרוב הרופאים נוהגים לרשום למטופליהם.

כך עלול להיווצר מצב שבו נפתח עמידות הולכת וגוברת לאינסולין, אך האינסולין שלנו עדיין יתפקד מספיק טוב כדי לשמור על רמת גלוקוז תקינה. המצב הזה יכול להתפתח במשך מספר שנים, ואפילו מספר עשורים. אבל מכיוון שאנחנו נוטים יותר להתמקד בגלוקוז כמדד לסוכרת, לא נדע שיש לנו בעיה עד שהעמידות שלנו לאינסולין תחמיר במידה שכבר לא תאפשר לאינסולין בגופנו לווסת את רמת הגלוקוז. בנקודה זו, לפעמים שנים אחרי שהבעיה מתחילה להתפתח, אנחנו מבינים סוף סוף שאנחנו חולים.

למרבה הצער, ההיסטוריה והמדע הובילו אותנו למצב הזה. והסיבה לתסכול שלי היא גם הסיבה לכך שרבים כל כך מהסובלים מעמידות לאינסולין אינם מאובחנים – הגישה שלנו לבעיה מוטעית מיסודה. אילו מולקולת האינסולין הייתה קלה יותר למדידה, ייתכן שלא היינו מתייחסים לסוכרת מסוג 1 ולסוכרת מסוג 2 בצורה זהה. היינו בודקים מדד רלוונטי יותר – האינסולין – ובזכותו היינו מפתחים שיטה שתאפשר לנו לאבחן את המחלה בשלב מוקדם הרבה יותר. האינסולין הוא אכן גורם מנבא עדיף על פני גלוקוז בכל הנוגע לסוכרת מסוג 2, שכן, הוא יכול לנבא את הבעיה עד 20 שנה קודם לכן.⁷

לפני שנמשיך, כדאי שנבהיר כמה נקודות.

ראשית, כפי שכבר ציינתי, עמידות לאינסולין מגבירה את הסיכון לסוכרת מסוג 2. זה אמנם נכון, אבל הקשר בין שני המצבים מחייב הבהרה נוספת. סוכרת מסוג 2 היא בעצמה עמידות לאינסולין. לאמתו של דבר, מדובר בעמידות לאינסולין שהחמירה עד לנקודה שבה הגוף אינו מסוגל לשמור על רמות גלוקוז נמוכות יותר מהערך הרלוונטי – 126 מ"ג/דצ"ל. עובדה זו ידועה לנו כבר כמעט מאה שנה. מאז שהמדען הגרמני וילהלם פלטה הציג לראשונה את הרעיון הזה ב-8.1931 במילים אחרות, בכל פעם שאתם שומעים מישהו שמספר על הנזקים הקשים של מחלת הסוכרת, הוא בעצם מדבר על עמידות לאינסולין. החליפו בין המילים בדמיונכם והדברים יהיו הרבה יותר מדויקים. לשכנה שלכם, למשל, אין סיפור משפחתי של סוכרת. יש לה סיפור משפחתי של עמידות לאינסולין.

שנית, עמידות לאינסולין מתאפיינת בהיפראינסולינמיה. פירושו של דבר הוא שאצל אדם הסובל מעמידות לאינסולין, רמת האינסולין בדם תהיה גבוהה יותר מהתקין (לעובדה זו תהיה חשיבות רבה במיוחד כשנדבר על ההשפעות השליליות של עמידות מתמשכת לאינסולין).

תזכורת: עמידות לאינסולין כשלעצמה לא תהרוג אתכם. אבל היא תוביל אתכם לשם במהירות באמצעות מחלות אחרות שיסכנו את חייכם. יש אנשים שסובלים ממחלות רבות ולכאורה שונות, שניתן לרפא אותן בעזרת טיפול בגורם האחד שמשותף להן.

ואכן, עמידות לאינסולין גורמת למספר גבוה להחריד של מחלות כרוניות קשות, כולל מחלות של המוח, הלב, כלי הדם, איברי הרבייה ועוד. כשהיא אינה מטופלת, היא אינה רק בעיית בריאות מטרידה. היא הופכת למחלה קשה. רוב האנשים הסובלים מעמידות לאינסולין ימותו בסופו של דבר ממחלת לב או מסיבוכים אחרים של הלב וכלי הדם. אחרים יפתחו מחלת אלצהיימר, סרטן השד, סרטן בלוטת הערמונית או מחלה סופנית אחרת.

כדי להעריך נכונה את חשיבותו של האינסולין לבריאותנו, אנחנו חייבים להבין כיצד עמידות לאינסולין גורמת למחלות קשות. לכן נקדיש את הפרקים הבאים למנגנון הפעולה של האינסולין בגוף ולקשר בין עמידות לאינסולין למחלות אחרות. אני מקווה שאתם מוכנים. מצפה לנו מסע לא פשוט.

* הערת העורכת המדעית: או סוכרת סוג 2. אם הבדיקה של הנוגדנים שלילית אי אפשר להסיק בוודאות כי זאת סוכרת מסוג MODY.